Gentechnologie

Nieuwe ontwikkelingen in gentechnologie leiden er toe dat de erfelijke informatie van mensen sneller en goedkoper geanalyseerd kan worden. Deze informatie wordt steeds belangrijker voor de diagnose en behandeling van ziektes. Ook kan erfelijke informatie steeds preciezer gemodificeerd worden, wat nieuwe mogelijkheden geeft, zoals in de bestrijding van infectieziekten. Hoewel voor bepaalde ziekten wel al een duidelijk verband tussen de erfelijke informatie van een mens en de ziekte bekend is, is het in veel gevallen juist nog heel moeilijk om een eenduidig verband te leggen tussen de persoonlijke erfelijke informatie (genetische opmaak) en de werkelijke kans om een ziekte te ontwikkelen. Dit komt omdat naast genetische factoren ook andere factoren, zoals leefstijl,  een rol spelen bij de ontwikkeling van ziekten. Wanneer een één-op-één verband tussen erfelijke informatie en ziekte ontbreekt, brengt dat onzekerheid met zich mee, wat een negatief effect kan hebben op welbevinden en gezondheid. Daarom moet met genetische informatie behoedzaam worden omgegaan. Gentechnologie roept ook andere ethische dilemma’s op, bijvoorbeeld met betrekking tot het recht om dingen niet te willen weten, en het manipuleren van genetische informatie en maakbaarheid.

Wat is gentechnologie?

Gentechnologie maakt gebruik van het genetisch materiaal van organismen, waarbij de erfelijke informatie wordt geanalyseerd en ook aangepast (1). Twee moleculair-biologische technieken, Next Generation Sequencing (NGS) en CRISPR-Cas, hebben recent gentechnologie in een stroomversnelling gebracht en er worden meer van dergelijke technieken ontwikkeld waardoor het analyseren en aanpassen van genetische informatie steeds sneller, goedkoper en routinematiger wordt. Dit zorgt bijvoorbeeld voor de ontwikkeling van nieuwe of verbeterde diagnostiek en behandelingen in de zorg, de ontwikkeling van nieuwe landbouwtechnieken en vernieuwing in het doelbewust veranderen van organismen, zoals schimmels, dieren en planten (2, 3). Aan de hand van Next Generation Sequencing en CRISPR-Cas schetsen we een beeld van deze nieuwe ontwikkelingen.

Erfelijke informatie beschrijven en verklaren

Genetica is de wetenschap die erfelijkheid beschrijft en verklaart. De erfelijke informatie van organismen, zoals micro-organismen, dieren, planten en mensen, wordt gedragen door lange moleculen in de cellen, het DNA. Het DNA is opgebouwd uit basenparen. De volgorde van deze bouwstenen is bepalend voor de erfelijke eigenschappen van het organisme (genotype). Het DNA bevat vele genen, stukjes uit de DNA-volgorde die er als onderdeel  voor zorgen dat eiwitten worden aangemaakt die de processen in het organisme aansturen. Hoewel voor bepaalde ziekten wel een duidelijk verband tussen bepaalde genen en ziekte bekend is, is het in veel gevallen heel moeilijk om een eenduidig verband te leggen tussen deze persoonlijke erfelijke informatie en de werkelijke kans om een ziekte te ontwikkelen (4). Genetische informatie kan een aanwijzing geven dat iemand een vergroot risico loopt op het ontwikkelen van een ziekte. Dat hoeft echter niet altijd te betekenen dat diegene ook werkelijk de ziekte krijgt en zegt ook niet altijd of de ziekte zich in een milde of ernstige vorm zal ontwikkelen.

Naast de basenvolgorde is ook de manier waarop DNA is gevouwen belangrijk

De manier waarop het DNA wordt afgelezen (dat wil zeggen gebruikt door het organisme) wordt het epigenoom genoemd. Hiervoor is de manier waarop de lange DNA moleculen zijn opgevouwen van belang. Welk deel van het DNA wordt afgelezen hangt namelijk af van de ruimtelijke vouwing. Het epigenoom is deels erfelijk, maar is ook veranderlijk tijdens het leven onder invloed van allerlei factoren, zoals voeding en blootstelling aan stoffen. Gedurende de levensloop blijft de basenvolgorde van het DNA weliswaar gelijk, maar ondergaat het DNA wel veranderingen, die ervoor zorgen dat een gen juist wel of niet actief wordt. Dit kan bepalen of iemand een ziekte krijgt. Een bekend voorbeeld van een epigenetische verandering is de grotere kans op suikerziekte of ernstig overgewicht bij kinderen van moeders die zwanger waren in de hongerwinter van 1944-1945. Door de honger veranderde niet de volgorde van de basenparen van het DNA bij de ongeboren baby, maar wel de mate waarin de genen actief waren. Epigenetische veranderingen kunnen ook overerfbaar zijn (2, 5).

Het verband tussen erfelijke informatie en de kans op een ziekte is lastig aan te tonen

Naast genetische factoren, spelen andere factoren ook een rol bij de ontwikkeling van ziekten. De manier waarop het DNA wordt afgelezen kan veranderen tijdens het leven en er voor zorgen dat een ziekte zich al dan niet ontwikkelt. Daarbij spelen ook de levensomstandigheden, leefstijl of blootstelling aan een bepaalde omgeving een rol bij de ontwikkeling van ziekten. Wanneer een één-op-één verband tussen erfelijke informatie en ziekte ontbreekt, brengt dat onzekerheid met zich mee, wat een negatief effect kan hebben op welbevinden en gezondheid. Daarom moet met genetische informatie behoedzaam worden omgegaan (4, 5).

Next Generation Sequencing: snel verzamelen van erfelijke informatie

Het erfelijk materiaal van micro-organismen, planten, dieren en mensen, bestaat uit DNA. De bouwstenen van de DNA-macromoleculen zijn opgebouwd uit base-paren. Sequencing is het bepalen van de base-volgorde van de DNA-macromoleculen, zodat de erfelijke informatie (genen) bekend wordt (2). Met nieuwe sequencing-technieken kan van grote aantallen genen de basevolgorde in heel korte tijd tegen relatief lage kosten bepaald worden (2, 5, 6, 7). Ook wordt hiermee in toenemende mate inzicht verkregen in de epigenetische eigenschappen van het DNA, dat wil zeggen de mate waarin bepaalde delen van het DNA gebruikt worden. Deze technieken zijn high-throughput sequencing, ook wel Next Generation Sequencing (NGS) genoemd. Daarvoor is weinig lichaamsmateriaal nodig, wangslijm op een wattenstaafje kan vaak al volstaan en kan ook gemakkelijk naar een laboratorium over grote afstanden verzonden worden. In combinatie met algoritmes en rekenkracht levert het sequencen een enorme hoeveelheid informatie op over erfelijke eigenschappen. Door de snelheid van NGS en de snel dalende kosten is DNA-analyse van grote aantallen mensen binnen korte tijd mogelijk (8). Door het koppelen en in samenhang analyseren van deze data kan informatie worden verkregen, die nuttig kan zijn voor een individuele patiënt, maar ook voor de volksgezondheid, zie voor het nut voor de volksgezondheid de informatie over ‘data-gedreven gezondheidszorg’ (zie webartikel Data-gedreven technologie in de zorg). Wanneer bijvoorbeeld waargenomen bijwerkingen van een medicijn worden gekoppeld aan de genetische informatie van de patiënten die last hebben van de bijwerkingen, kan mogelijk een genetische variant gevonden worden die deze bijwerkingen voorspelt. De patiënt kan een aangepaste dosis ontvangen en toekomstige patiënten kunnen eerst onderzocht worden op de variant voordat zij het medicijn voorgeschreven krijgen.

NGS wordt al gebruikt in de individuele gezondheidszorg rondom de zwangerschap

In de individuele gezondheidszorg wordt NGS al toegepast voor diagnose en preventie in alle levensfasen. Met NGS kan het erfelijk materiaal van mensen snel en relatief goedkoop getest worden, waardoor genetische testen ook mogelijk zijn geworden in situaties waarin er helemaal nog geen aanwijzing is dat er een verhoogd risico op een aandoening bestaat. Zonder dat bepaalde ziekten voorkomen in de familie kunnen stellen met een kinderwens zich nu laten testen op dragerschap van een groot aantal erfelijke ziekten. Hiermee kan al voordat een zwangerschap is ontstaan een inschatting worden gemaakt van de kans dat hun toekomstige kinderen deze ziekten hebben. Zo bieden het Academisch Medisch Centrum en het VU Medisch Centrum in Amsterdam aanstaande ouders de mogelijkheid zich te laten testen op het dragerschap van 50 ernstige erfelijke ziekten (9). Tijdens de zwangerschap kan NGS worden ingezet om bepaalde erfelijke aandoeningen bij de vrucht vast te stellen. In Nederland kunnen alle zwangere vrouwen deelnemen aan een wetenschappelijk onderzoek, de TRIDENT-2 studie, waarbij met een non-invasieve prenatale test (NIPT) het DNA van het kind in het bloed van de moeder wordt getest op Down-, Edwards- of Patausyndroom (10). Met een NIPT kan in principe op veel meer erfelijke aandoeningen worden getest (11). De overheid is hier echter terughoudend in. Aan het prenataal testen op erfelijke eigenschappen en aandoeningen zitten namelijk vergaande ethische, technische en epidemiologische aspecten die eerst goed onderzocht moeten worden (4). Bij heel zieke pasgeborenen en bij kinderen die zich niet goed ontwikkelen en waarbij de oorzaak hiervan niet duidelijk is, wordt NGS steeds meer gebruikt om het stellen van een diagnose te versnellen. In het Universitair Medisch Centrum Groningen kunnen ernstig zieke baby’s op de Intensive Care worden getest op 3.000 genen, die samenhangen met een bepaald ziektebeeld. Binnen twee weken is de uitslag bekend en in een derde van de gevallen is dan duidelijk waarom het kind ziek is (12). Een diagnose kan perspectief op behandeling bieden.

NGS wordt ook gebruikt om behandelingen beter af te stemmen op de individuele patiënt

Met NGS kunnen de erfelijke eigenschappen die invloed hebben op de omzetting van geneesmiddelen worden bepaald. Dit maakt het mogelijk om het effect en de bijwerkingen van geneesmiddelen beter te voorspellen (farmacogenetica) (13). Bij kanker is het mogelijk met NGS de genetische eigenschappen van de tumor te bepalen om daarmee te voorspellen welke behandeling het beste zal aanslaan. Hierdoor kunnen patiënten zorg op maat krijgen (personalised medicine).

NGS nu vooral in specialistische zorg; nog veel haken en ogen aan uitbreiding toepassingen

NGS wordt op het moment vooral gebruikt in de specialistische zorg in ziekenhuizen, bijvoorbeeld voor de diagnostiek van zeldzame aandoeningen en de karakterisatie van tumoren. Er is echter nog veel onderzoek nodig om de toepassing van sequencing te verbeteren en uit te breiden (4). Een belangrijk aandachtspunt is volgens de Gezondheidsraad dat er meer kennis nodig is over de betekenis van de genetische opmaak. Het verband tussen genetische informatie en ziekte en gezondheid is in heel veel gevallen nog onduidelijk en alleen uit te drukken in de grootte van een risico. Dit brengt grote dilemma’s voor patiënten en behandelaren met zich mee. Voorbeeld van een dergelijk dilemma is de beslissing om toch kinderen te krijgen ondanks een verhoogd risico op een erfelijke afwijking, terwijl tegelijk niet zeker is dat een kind met die erfelijke afwijking daadwerkelijk de aandoening zal ontwikkelen. Het samenstellen van de genen-panels die in de tests worden meegenomen moet daarom weloverwogen gebeuren en deze moeten steeds worden bijgesteld op basis van nieuwe inzichten. Andere aandachtspunten zijn verbetering van de kwaliteit van sequencing en van de analyse en interpretatie van testuitslagen. Bij de dataopslag en –analyse moeten de kosten goed bewaakt worden en is er aandacht nodig voor privacyvraagstukken (4, 8).

Gentechnologie wordt nog weinig gebruikt in de eerste lijn

Het geringe gebruik van gentechnologie in de eerste lijn illustreert dat een nieuwe technologie niet zonder meer hoeft aan te sluiten bij de zorgpraktijk en (nog) niet de ommekeer naar meer gepersonaliseerde zorg veroorzaakt. Met een farmacogenetische test kan het effect van een aantal veelgebruikte geneesmiddelen op de patiënt beter worden ingeschat. De huisarts kan de patiënt farmacogenetisch laten testen, maar dat gebeurt nog weinig (13, 14). De huisarts schrijft een geneesmiddel voor op grond van allerlei overwegingen en heeft daarbij meestal weinig behoefte  aan extra genetische informatie vooraf. Ook als huisartsen bekend zijn met farmacogenetica, ervaren zij barrières zoals het tijdsverloop van test tot uitslag, en toegang tot doseringsadviezen gebaseerd op genetische varianten. Het moet nog blijken of farmacogenetische testen echt zullen doorbreken in de huisartsenzorg.

Genetische informatie kan mensen ook onzekerheid opleveren

NGS biedt snel erfelijke informatie over een individu. Die informatie is echter geen eenduidige voorspelling van diens gezondheid of het perspectief op een verbeterde gezondheid. Wanneer in een groep patiënten met een bepaalde ernstige ziekte dezelfde erfelijke variant wordt ontdekt, kan een verband tussen ziekte en erfelijke variant worden vermoed. Het is dan nog niet zeker dat iedereen met de erfelijke variant de ziekte krijgt (4). Om dit te kunnen voorspellen moet ook bekend zijn hoe vaak de erfelijke variant voorkomt in de gemiddelde bevolking en of er ook gezonde mensen zijn met de erfelijke variant. Om verbanden tussen erfelijke varianten en ziekte en gezondheid goed te onderzoeken is daarom ook analyse van het erfelijk materiaal van de gemiddelde bevolking en van gezonde mensen nodig. Data-gedreven technologieën zijn onmisbaar voor de analyse van de enorme hoeveelheden gegevens, die hierbij worden verzameld (zie webartikel Data-gedreven technologie in de zorg). Wanneer iemand een erfelijke variant heeft, betekent dit dus niet per definitie dat diegene de ziekte krijgt en een behandeling nodig is (als die al beschikbaar is).

Informatie over erfelijke eigenschappen kan dilemma’s veroorzaken

Commerciële bedrijven bieden ook analyses van erfelijke eigenschappen aan, waardoor mensen zelf de analyse op eigen kosten kunnen aanvragen, bijvoorbeeld voor stamboomonderzoek of om gezondheidsredenen. Het in kaart brengen van erfelijke eigenschappen kan verschillende dilemma’s met zich meebrengen, omdat de informatie ook verontrustend kan zijn, terwijl tegelijk onduidelijk is wat iemand er mee kan. Het is belangrijk dat mensen de dilemma’s vooraf beseffen (4). Allereerst is het belangrijk te beseffen dat de DNA volgorde van het erfelijk materiaal tijdens het leven niet verandert. Wanneer op jonge leeftijd het erfelijk materiaal van een individu geanalyseerd is, draagt diegene zijn verdere leven deze genetische informatie met zich mee. Zo kan iemand door genetische testen al jong weten dat hij een verhoogd risico heeft om op latere leeftijd een levensbedreigende ziekte te ontwikkelen. Dergelijke informatie kan erg belastend zijn en invloed hebben op de gezondheid, zeker wanneer onduidelijk is hoe de ziekte te voorkomen of te behandelen is. Leefomstandigheden beïnvloeden hoe de erfelijke informatie tot uiting komt en voor veel genetische informatie is het verband met een ziekte nog onvoldoende duidelijk en sterk. Een stroom van onduidelijke informatie over erfelijke eigenschappen kan de zorgvraag doen toenemen met daarbij het risico op onnodige behandelingen en hoge kosten. Wanneer bij iemand een erfelijke aandoening of verhoogd erfelijk risico op een ziekte is vastgesteld, kan dit risico ook gelden voor diens biologische familieleden, zoals kinderen, broers, zussen en ouders. Dit brengt dilemma’s met zich mee die betrekking hebben op het inlichten van familieleden en hun recht op weten of juist niet weten. Erfelijke gegevens bevatten informatie over gezondheidsrisico’s en kunnen daardoor interessant zijn voor allerlei instanties, zoals verzekeringsmaatschappijen en werkgevers. Burgers vinden daarom bescherming van de privacy en controle over de gegevens bijzonder belangrijk (8, 15).

CRISPR-Cas9: heel gericht manipuleren van erfelijke eigenschappen

CRISPR-Cas9 is één van de nieuwe technieken om veranderingen in het erfelijk materiaal aan te brengen. Deze techniek is in een paar jaar tijd doorgebroken in de wetenschap en al niet meer weg te denken in het onderzoek. Het vernieuwende van CRISPR-Cas9 ten opzichte van andere technieken voor genetische modificatie is dat het een relatief eenvoudige en goedkope methode is om gericht kleine veranderingen in de genen aan te brengen, namelijk op het niveau van de individuele base (gene editing en base editing) (2, 16, 17). Met CRISPR-Cas9 kunnen kleine veranderingen in het genetisch materiaal van micro-organismen, dieren, planten en mensen aangebracht worden, waardoor allerlei nieuwe therapieën en producten mogelijk worden en tegelijkertijd ook nieuwe ethische en medische dilemma’s naar voren komen (2, 16, 18).

Gene-editing zoals met CRISPR-Cas9 vergroot onderzoeksmogelijkheden gericht op behandelingen

Er worden al behandelingen ontwikkeld op basis van gene-editing van lichaamscellen. Voorbeelden van aandoeningen waarbij dit kan worden toegepast zijn sikkelcelziekte, beta thalassemie, kanker en immuundeficiënties. Deze behandelingen vallen in de Europese Unie onder de geneesmiddelenregelgeving en het duurt nog zeker 5 tot 10 jaar voordat een geregistreerde therapie op de markt is en beschikbaar is voor patiënten. Kiembaancellen zijn de cellen waarmee het erfelijk materiaal aan het nageslacht wordt doorgegeven. De toepassing van gene-editing op deze cellen ligt heel gevoelig omdat de gewijzigde erfelijke informatie doorgegeven wordt aan het nageslacht. Voor fundamenteel onderzoek wordt de toepassing in menselijke embryo’s in steeds meer landen toegestaan, maar nog niet in Nederland. Recent is het eerste menselijke embryo in USA binnen een onderzoeksinstituut succesvol bewerkt (24). De ontwikkeling kan dus sneller verlopen in andere delen van de wereld, waardoor medisch toerisme ontstaat.

Gene-editing kan een grote invloed op de leefomgeving hebben

Toepassing van gene-editing kan indirect grote invloed op de volksgezondheid hebben. Bepaalde genetische eigenschappen, die ‘gene drives’ worden genoemd, zijn zodanig in de volgorde van het DNA van een organisme ingebouwd dat ze aan alle nakomelingen worden doorgegeven. Met het inbouwen van een ‘gene drive’ door middel van CRISPR-Cas in het DNA van een organisme, zoals een schimmel, insect of een klein zoogdier zoals de muis kan een eigenschap in het DNA worden uitgeschakeld, veranderd of toegevoegd. Deze eigenschap kan zich dan snel en mogelijk onomkeerbaar verspreiden in een hele populatie van dat organisme en vervolgens in de hele leefomgeving (25). Dit biedt mogelijkheden voor infectieziektebestrijding door het wijzigen van micro-organismen. Een voorbeeld is het kweken van een malariamug die door genetische aanpassing geen parasiet meer kan overdragen. Hierdoor kan deze eigenschap zich snel in de muggenpopulatie verspreiden en kan malaria eenvoudiger bestreden worden (3). Het is echter ook denkbaar dat onbedoeld een nieuwe variant van een organisme ontstaat, waarvan het ongewenst is dat deze zich kan verspreiden in de natuur en de leefomgeving van mensen. Organismen zoals dieren en planten kunnen zich gemakkelijk over landgrenzen verspreiden, wat betekent dat internationale samenwerking nodig zal zijn voor het beheersen van de risico’s, die het toepassen van gene drives met zich mee kan brengen (3).